精神分裂症无新药？正在研发中的药物一览

精神分裂症无新药？正在研发中的药物一览

自氯丙嗪这一划时代发现至今，精神分裂症的治疗药物研发只能算小步前行；

目前，有很多处于研发中的新药试图围绕多巴胺系统之外的靶点做文章，尤其是针对阴性及认知症状。


时至今日，精神分裂症的病理生理学仍不甚明确，几乎所有的神经递质系统似乎都与其发病有关。自上世纪50年代氯丙嗪问世以来，人们已研发出超过50种抗精神病药，而第一代和第二代抗精神病药又各有各的问题。这一状况迫使研究者继续上路，寻找针对阴性及认知症状疗效更佳，同时副作用更轻的药物分子。



一项发表于2016年1月《美国精神病学杂志·住院医师期刊》的文章中，美国耶鲁大学的两位作者对目前正处于研发试验阶段的抗精神病药进行了回顾。







多巴胺能系统



磷酸二酯酶（PDE）10A抑制剂



PDE可特异性水解细胞内的第二信使cAMP和cGMP。目前，针对PDE家族多个成员的PDE抑制剂已被广泛应用于其他临床科室，包括PDE3（米力农，心衰药物）、PDE4（罗氟司特，COPD药物）及PDE5（西地那非，ED药物）。



纹状体优先表达PDE10A，抑制PDE10A可增强D1活性及抑制D2受体活性，进而可能有助于治疗精神分裂症或亨丁顿病。研究者正在针对PDE 10A抑制剂单药或联合治疗精神分裂症开展试验。此类药物的代表包括AMG579（2期试验，安进）及OMS643762（截止本文发表时仍在招募患者）。



D2/D3受体部分激动剂



卡利拉嗪是一种多巴胺受体部分激动剂，对D3受体的亲和力优于D2。该药的作用机制类似于阿立哌唑，但对D3受体的亲和力更强。D3受体是一种自身受体，似乎可控制多巴胺能的位相性活性而非紧张性活性，主要分布于边缘系统、腹侧纹状体及丘脑。



（医脉通精神科注：该药已于2015年下半年获FDA批准上市：“情感平淡第一药”获批上市）



5-HT1A/1B激动剂



研究者正在探讨联用Eltoprazine改善精神分裂症认知症状的疗效。另外，该药还有望用于治疗使用左旋多巴患者的运动障碍，以及改善ADHD患者的注意症状。



左旋多巴



左旋多巴对不同多巴胺受体的亲和力存在差异，其中D1与认知功能改善相关。基于上述信息，一项临床研究正在探讨特定剂量的左旋多巴改善精神分裂症阴性/认知症状的疗效。2004年发表的一项meta分析显示，在现有抗精神病药治疗的基础上联用左旋多巴可能为患者带来获益。



千金藤啶碱



千金藤啶碱具有D2受体拮抗、D1受体激活及5HT1A受体激动剂，研究者推测该药具有针对阳性症状（通过D2受体效应）及认知症状（通过D1受体和5-HT1A受体效应）的潜力。多伦针大学针对该药的临床试验正在进行中。



YKP1358



YKP1358是一种D2/D3/5-HT2A受体拮抗剂，正在接受2期临床研究。已有研究对该药与纹状体D2受体的结合力进行了探讨，并获发表。










谷氨酸能系统



Bitopertin



Bitopertin是一种选择性甘氨酸转运体Gly-T-1抑制剂，可提高突触间隙甘氨酸水平，进而增强N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的神经传递活性。一项纳入了超过300名患者的多中心2b期研究显示，该药可改善正在服用抗精神病药患者的阴性症状。



D-氨基酸氧化酶抑制剂（DAAOI）



D-丝氨酸和甘氨酸为NMDA受体的协同激动剂。DAAO可催化这些氨基酸的氧化脱氨基进程，而抑制该酶则有助于升高上述D型氨基酸的水平，进而触发NMDA受体，改善阴性及认知症状。目前，有一项针对DAAOI治疗难治性精神分裂症的研究正在进行中。



代谢型谷氨酸受体正变构调节剂（mGluR2s）



代谢型谷氨酸受体（mGluR）是一种G蛋白耦联受体，可基于其在突触前后膜的分布分为3类。在各种不同受体中，mGluR2/3和mGluR5受体与NMDA受体共分布，人们认为这些受体在精神分裂症的病理生理学中扮演着角色。2012年，Addex药厂报告了一项研究：针对残留阴性症状的精神分裂症患者，ADX71149在一项2a期临床研究中展示出了疗效。



NMDA受体拮抗剂



一项2013年发表的、针对随机安慰剂对照研究的meta分析显示，对于正在使用抗精神病药的患者，联用NMDA受体拮抗剂美金刚或有助于改善其阴性及认知症状。然而，作者同时指出，由于分析所纳入的研究数量较少（4项研究，226名受试者），上述结果应谨慎解读。



胆碱能系统



有人认为，精神分裂症认知损害的一个核心组分在于无法抑制无关感觉刺激的进程，这一现象经由特定的事件相关EEG应答（如P50、N100及P300电位）测定。



α-7 nAch受体激动剂



EVP-6124是一种选择性α-7 nAch受体部分激动剂，显示出针对上述电位的积极效应，有时存在剂量依赖性；同时对于非言语学习、记忆及执行功能均具有改善效应。目前，一项3期临床研究正处于招募患者阶段，该研究旨在针对慢性精神分裂症患者群体探讨联用EVP-6124的认知改善效应。GTS-21是该受体的另一种激动剂，目前已抵达3期研究；该研究于佛罗里达大学开展，正在招募受试者。



毒蕈碱型受体激动剂



Xanomeline是一种M1/M4受体激动剂。已有研究显示，该药不仅可改善阿尔茨海默病痴呆相关的认知损害，同时可改善对抗精神病药活性具有预测效应的行为测试表现；事实上，患者的腹侧被盖区多巴胺能点火下降。一项发表于2008年的研究显示，使用Xanomeline治疗的精神分裂症患者BPRS总分及PANSS总分均有所下降，言语学习及短期记忆功能也有改善。



5-HT能系统



5-HT3受体拮抗剂



研究者认为，5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼及托烷司琼）有助于调节中脑缘及中脑皮质多巴胺神经元的神经传递释放，但具体机制尚不明确。一项近年的meta分析研究显示，在现有抗精神病药治疗的基础上联用5HT3受体拮抗剂或带来收益。值得注意的是，相比于安慰剂，联用5-HT3受体拮抗剂的患者显示出PANSS总体得分及阴性症状得分的具有统计学意义的改善，而不良反应则与安慰剂类似。



激素



雌激素/选择性激素受体调节剂（SERMS）



大量研究显示，雌激素在精神分裂症的治疗中有用武之地。平均来看，男性精神分裂症患者的发病年龄较早，发病率较高；与男性患者不同的是，女性在50岁之后可迎来第二个发病高峰。另外，绝经前女性患者的阴性症状较男性患者少，治疗应答更好，而严重症状更常见于月经周期的低雌激素阶段。一项针对4项随机对照研究的meta分析显示，在抗精神病药的基础上联用雌激素在减轻总体症状严重度及阳性症状方面优于安慰剂。



鉴于使用雌激素的长期潜在风险，包括女性的子宫内膜增生及癌症，以及男性患者的女性化，SERMs可能是相比于雌激素更好的选择。然而，SERMs的疗效证据并不像雌激素那样突出，研究也相对较少。目前，美国印第安纳大学正在与礼来公司合作，开展一项针对选择性雌激素β受体激动剂LY500307的1b/2a期研究，旨在探讨该药能否改善阴性及认知症状。



催产素



催产素是一种由垂体后叶分泌的神经多肽。该物质在社交依附、行为及认知领域的角色已得到了广泛的研究。在3项针对精神分裂症患者的随机对照研究中，相比于安慰剂，经鼻联用催产素可显著降低PANSS总分，其中两项研究分别显示出催产素的社会认知及神经认知改善效应。然而，上述三项研究的样本量均较小。国立精神卫生研究所（NIMH）正在招募受试者，以探讨催产素针对儿童精神分裂症患者的疗效。



2020年精神分裂症诊疗新趋势——治疗篇



文献索引：Ballester J, Frankel BA. Pharmacological Advances in the Treatment of Schizophrenia. The American Journal of Psychiatry Residents’Journal. January 2016 Volume 11 Issue 1


医脉通编译，转载请注明出处。